La chimie est au cœur de l’innovation pharmaceutique : la majorité des nouveaux médicaments approuvés chaque année par la FDA (Food and Drug Administration) (60 à 70%) sont issus de la chimie, une proportion stable depuis 30 ans. De même, plus de 80% des médicaments essentiels identifiés par l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) proviennent de la chimie organique, mettant en évidence sa prévalence dans le développement des traitements.

À l’interface entre la chimie, la biologie et la médecine, le groupe Heterocyclic Pharmaceutical Chemistry dirigé par le Professeur Jean GUILLON, au sein du laboratoire ARNA (Acides nucléiques : Régulations Naturelles et Artificielles, INSERM U1212, UMR CNRS 5320, Université de Bordeaux) est spécialisé dans la conception, la synthèse organique, l’analyse physico-chimique et l’évaluation biologique de nouvelles molécules hétérocycliques biologiquement actives.

Ces molécules organiques se caractérisent par leur structure formée d’un ou plusieurs hétérocycles composés de différents types d’atomes qui changent leurs propriétés. Ils sont très répandus en chimie médicinale, en pharmacologie et en biologie.

Dans le cadre de ses investigations, le laboratoire cible en particulier des structures moléculaires capables d’interagir avec les G-quadruplex, des architectures d’ADN ou d’ARN impliquées dans des processus pathologiques majeurs, tels que le cancer, les infections parasitaires ou virales.

En effet, l’équipe de recherche est investie autour d’un objectif principal : valoriser la recherche en chimie thérapeutique par l’innovation moléculaire pour répondre aux impératifs dans le domaine de la santé humaine.

Au-delà de la conception et de la synthèse de nouvelles molécules hétérocycliques, la compréhension fine de leur mode d’action repose sur une étape déterminante : l’élucidation de leur structure tridimensionnelle. En effet, si la chimie organique permet de créer des composés prometteurs, c’est leur analyse structurale qui révèle les secrets de leur interaction avec les cibles biologiques, ouvrant ainsi la voie à une optimisation rationnelle des ligands. Parmi les outils disponibles, la cristallographie aux rayons X se distingue comme une méthode incontournable, capable de fournir une cartographie atomique précise des molécules. Cette approche, à la fois rigoureuse et créative, ne se contente pas de décrypter les propriétés physico-chimiques des composés, elle offre aussi une fenêtre sur leur beauté intrinsèque, transformant chaque cristal en une œuvre d’art scientifique.

Le professeur Jean Guillon, son équipe et Noël Pinaud nous initient à cet univers fascinant de la chimie médicinale, nous invitant à découvrir la poésie cachée derrière la matière.

Un volet fondamental de notre démarche réside dans l’élucidation structurale des composés bioactifs, étape cruciale pour comprendre le mode d’interaction de ces molécules avec leurs cibles biologiques. Il existe plusieurs techniques pour déterminer la structure des molécules mais la plus complète consiste à soumettre la molécule aux rayons X. Mais il faut pour cela passer par une étape clé complexe, qui consiste à créer un empilement moléculaire, capable d’être manipuler et soumis à une mesure aux rayons X : la cristallographie.

Un cristal d’une molécule est un empilement ordonné, tel un ensemble de briques de Lego parfaitement alignés et superposés les uns aux autres. C’est la forme de la molécule qui va définir la forme du cristal, et c’est également la composition atomique de celle-ci qui déterminera la couleur du cristal.

Ainsi, une molécule présentant un atome de fer donnera généralement un cristal de couleur rouge. Un cristal bleu-vert pourra indiquera la présence d’un atome de cuivre. Le cristal ainsi obtenu sera alors soumis aux rayons X. C’est ici que la cristallographie aux rayons X prend toute son importance.

Dans le contexte spécifique de notre groupe de recherche, l’analyse cristallographique permet, par exemple, de confirmer la planéité et l’organisation des systèmes aromatiques

conçus pour stabiliser les structures G-quadruplex, structures d’ADN impliquées dans la régulation de gènes oncogènes ou dans les mécanismes de réplication virale.

Ces images, bien qu’ancrées dans une démarche de recherche, offrent une porte d’entrée sensible vers le monde de la chimie moléculaire, rendant accessible — et même fascinant — un univers habituellement réservé aux spécialistes. Ainsi naît une passerelle entre Art et Science, où chaque cliché devient une invitation à contempler la beauté cachée de la matière.

Jean GUILLON, Stéphane MOREAU, Sandra ALBENQUE, Solène SAVRIMOUTOU
UFR des Sciences Pharmaceutiques – Collège Sciences de la Santé
Equipe « Heterocyclic Pharmaceutical Chemistry », ARNA, INSERM U1212,
UMR CNRS 5320, Université de Bordeaux

Noël PINAUD
IRM Moléculaire, PMCI, ISM, UMR CNRS 5255, Université de Bordeaux

Mathieu MARCHIVIE
Président de L’Association Bordelaise de Cristallographie (ABC)
UFR des Sciences Pharmaceutiques – Collège Sciences de la Santé
INP, ICMCB, UMR CNRS 5026, Université de Bordeaux

Site internet du laboratoire